NK細胞與抗癌研究：從免疫守門員到未來細胞科技的關鍵角色

根據刊登於 Cell Death & Disease 的研究〈Natural Killer cells at the frontline in the fight against cancer〉指出，自然殺手細胞（NK細胞）在人體對抗癌細胞的過程中扮演極為關鍵的角色。

我們身體裡有一群「天生就會打架」的免疫細胞，叫做自然殺手細胞（NK細胞）。

顧名思義，它們不用老師教、也不用先上課學習，就會自己在全身巡邏，找出怪怪的細胞，特別是癌細胞和可能變成腫瘤的細胞，算是抗癌的第一線守門員。

NK細胞大致可以分成兩種個性：

👉一種比較擅長「講話」、會大量分泌訊號分子去指揮別的免疫細胞；

👉另一種則是「實戰派」，殺傷能力很強，專門負責動手清除目標。

研究發現，血液或腫瘤附近如果有比較多活躍的NK細胞，病人的存活率通常比較好，表示這些細胞對壓制癌症確實有幫助。

不只原發腫瘤，NK細胞也會攻擊在血液中流竄、準備轉移到別處的癌細胞，像是在巡邏高速公路、攔截逃跑的嫌犯。

那它們怎麼「殺人」呢？可以想像NK細胞像帶著武器庫的小警察。

💊一種武器是「毒藥顆粒」：當它緊貼著目標細胞，會在兩者接觸的地方形成一個穩定的接觸面，然後把顆粒集中送到那裡，釋放出會在細胞膜打洞的分子，讓另一種酵素鑽進去，啟動目標細胞自我毀滅的程式，過程快速又精準。

🧬另外一條路徑則是透過細胞表面的「死亡開關」，NK細胞表現特定分子，去按下癌細胞的這些開關，同樣可以啟動細胞走向凋亡，只是速度通常比較慢。

除了直接下毒或按開關之外，NK細胞也會分泌像干擾素、腫瘤壞死因子這類強烈的訊號，讓周邊免疫系統整體變得更偏向攻擊腫瘤。

NK細胞要不要出手，取決於細胞表面一大堆「踩油門」和「踩煞車」的受體之間的拉鋸。如果它從目標細胞感受到的危險訊號很多（例如對方表現出壓力狀態、染色體不穩定等特徵），踩油門的受體被大量啟動，就會開始動手；反之，如果對方看起來像正常細胞，或是表現出會讓NK細胞放心的訊號，煞車就會壓過油門，NK細胞就不會亂殺。

癌細胞為了躲過這一關，常常會想辦法關掉讓NK細胞警覺的標記，或是製造一些分子，讓NK細胞以為「沒事」。值得一提的是，臨床上很多標靶抗體藥物，其實就是利用NK細胞身上的某種受體：藥物先黏在癌細胞上，變成「標記」，NK細胞再靠這個受體認出被標記的細胞，強力發動攻擊，這就是大家常聽到的「抗體帶動的殺傷作用」。

有趣的是，NK細胞不是殺完就下班，它們可以「連續出任務」。

一個NK細胞體內有很多顆毒藥顆粒，每殺一次只會用掉一部分，理論上可以連續解決好幾個目標。不過，能不能成功連殺，還跟它有沒有辦法適時「放手」前一個目標有關：如果它一直黏在已經快死掉的細胞身上，就很難趕快轉向下一個敵人。

有些研究甚至發現，如果刻意讓它跟目標黏得太緊，雖然單次殺傷信號變強，反而可能降低它輪番作戰的效率。

在真實的腫瘤環境裡，NK細胞並不是單打獨鬥，而是泡在一個充滿各種細胞和分子的「生態系」裡。某些巨噬細胞、樹突細胞、好的一派嗜中性球等，可以分泌激勵訊號、提供生長因子，或用接觸的方式，把NK細胞「打雞血」，讓它們更容易活化、分泌訊號和殺傷。

但同一時間，也有另一票細胞專門潑冷水：像是促進腫瘤的巨噬細胞、骨髓來源抑制細胞、調節型T細胞等，會分泌抑制性分子，讓NK細胞變得懶散、疲乏，甚至出現所謂「耗竭」狀態，看得到敵人卻打不動。嗜中性球也可能透過某些分子關係，剪掉NK細胞表面重要的受體，直接削弱它的戰力。

這篇文章最後也談到，為什麼現在大家對「NK細胞療法」這個方向那麼感興趣。相較於需要精準客製、風險較高的T細胞改造療法，NK細胞天生就不太會攻擊正常組織，而且比較適合做成「現成的細胞藥」，有機會讓不同病人使用同一批細胞。

問題是，一旦這些細胞被打進腫瘤環境，很快就會遇到剛剛說的各種抑制與耗竭，因此單靠NK細胞往往效果有限。

未來更有希望的做法，可能是：

➡️一邊用工程方式讓NK細胞的油門更強、煞車更弱，

➡️一邊搭配抗體藥物、免疫檢查點抑制劑、或改變腫瘤周圍環境的藥物，

協助它們「殺得下去、也留得下來」。

📌換句話說，NK細胞是很有潛力的一線戰士，但要讓它們在腫瘤這個高壓戰場真正發揮，需要全隊一起配合。

參考文獻

Natural Killer cells at the frontline in the fight against cancer

發表於 Cell Death & Disease (2024)